Bentuk sediaan baru adalah produk obat yang memiliki bentuk berbeda namun memiliki bahan aktif yang sama. Bentuk sediaan baru ini contohnya suatu produk yang memiliki rute pemberian yang bebeda, obat yang memiliki kemampuan spesifik baru dan obat yang memiliki beda bentuk dari satu rute pemberian (ICH, 1996).
Stabilitas suatu bahan obat merupakan hal yang sangat penting dalam membuat sediaan farmasi terkait suatu obat yang biasanya diproduksi dalam jumlah besar. Obat yang disimpan dalam waktu lama dapat mengalami penguraian dan mengakibatkan hasil urai zat tersebut bersifat toksik sehingga membahayakan masyarakat yang akan mengkonsumsi obat tersebut (Yunus, 2013).
Uji stabilitas bertjuan untuk menjamin kualitas produk yang telah diluluskan dan beredar dipasaran, diantaranya adalah untuk memberikan gambaran bukti kuwalitas bahan obat yang mengalami perubahan terhadap waktu dibawah pengaruh temperature, kelembaban, cahaya matahari, mengetahui waktu paruh suatu obat serta untuk memastikan kondisi penyimpanan yang terbaik suatu bahan obat (ICH, 2003).
Apoteker perlu untuk mengetahui pada keadaan yang bagaimana obat tersebut aman dan dapat bertahan lama, sehingga obat tersebut dapat disimpan dalam jangka waktu yang lama tanpa menurunkan khasiat obat tersebut
Uji stbilitas untuk bentuk sediaan baru menurut ICH (1996) dokumen Q1C, meliputi produk obat yang memiliki bahan aktif sama namun memiliki rute pemberian yang berbeda (missal dari peroral ke parenteral), obat yang memilii sitem penghantaran yang baru (tablet pelepasan langsung diubah ke tablet sustained release) dan bentuk sediaan yang berbeda dari saru rute pemberian (kapsuldiubah jadi tablet, larutan diubah ke suspensi).
Menurut ICH (1996), protocol uji stbilitas untuk bentuk sediaan baru prinsipnya harus mengikuti panduan uji stabilitas secara umum. Dalam pelaksanaan uji stabilitas bentuk sediaan baru yang menggunakan uji stabilitas dipercepat (6bulan) dapat dilakukan namun harus mempertimbangkan kasus tertentu yang boleh dipersyaratkan. Uji stabilitas bentuk sediaan baru mengacu kepada protocol yang ditentukan dalam ICH (2003) yang tertulis dalam dokumen Q1A. Dokumen uji stabilitas Q1A membagi uji stabilitas dalam 2 garis besar yaitu uji stabilitas untuk bahan aktif dan uji stabilitas untuk produk obat.
1. UJI STABILITAS BAHAN AKTIF
1.1. Umum
Informasi tentang stabilitas zat aktif obat merupakan bagian integral dari pendekatan sistemik pada evaluasi stabilitas
1.2. Pengujian Tekanan
Pengujian stres membantu untuk menentukan stabilitas intrinsik molekul dengan menetapkan jalur degradasi sehingga dapat mengidentifikasi kemungkinan produk degradasi dan untuk memvalidasi stabilitas yang menunjukkan kekuatan analisis yang digunakan.
1.3. Formal studies
Studi stabilitas primer dimaksudkan untuk menunjukkan bahwa zat aktif obat akan tetap berada dalam spesifikasi selama masa pengujian ulang jika disimpan dalam kondisi penyimpanan yang direkomendasikan.
1.4. Pemilihan Batch
Informasi stabilitas dari pengujian yang dipercepat dan jangka panjang harus diberikan paling sedikit tiga batch. Pengujian jangka panjang harus mencakup durasi minimal 12 bulan pada setidaknya tiga batch pada saat pengiriman.
Batch yang diproduksi minimal skala pilot plant harus menggunakan rute sintetis yang sama dan menggunakan metode pembuatan dan prosedur yang mensimulasikan proses akhir yang akan digunakan pada skala manufaktur.
Keseluruhan kualitas batch zat obat yang ditempatkan pada stabilitas harus mewakili kualitas bahan yang digunakan dalam penelitian pra-klinis dan klinis dan kualitas bahan yang akan dibuat pada skala manufaktur.
Informasi pendukung dapat diberikan dengan menggunakan data stabilitas pada batch zat obat yang dibuat pada skala laboratorium.
Tiga batch produksi pertama dari substansi obat yang diproduksi berdasarkan persetujuan, jika tidak diajukan dalam Permohonan Pendaftaran yang asli, harus ditempatkan pada studi stabilitas jangka panjang dengan menggunakan potocol stabilitas yang sama seperti pada aplikasi obat yang disetujui
1.1.5. Test Procedures and Test Criteria
Pengujian harus mencakup hal-hal tersebut agar perubahan selama penyimpanan dan kemungkinan mempengaruhi kualitas, keamanan dan / atau keefektifan. Informasi stabilitas harus mencakup karakteristik fisik, kimia dan mikrobiologi yang diperlukan. Metode pengujian penunjuk stabilitas yang valid harus diterapkan. Kebutuhan akan replikasi akan tergantung pada hasil studi validasi.
1.6. Spesifikasi
Batasan akseptabilitas harus diturunkan dari profil bahan seperti yang digunakan pada kelompok pra klinis dan klinis. Ini perlu mencakup batas atas individu dan total untuk produk pengotor dan degradasi, pembenaran yang harus dipengaruhi oleh tingkat yang diamati pada bahan yang digunakan dalam penelitian pra-klinis dan uji klinis.
1.7. Kondisi penyimpanan
Panjang studi dan kondisi penyimpanan harus cukup untuk mencakup penyimpanan, pengiriman dan penggunaan selanjutnya. Penerapan kondisi penyimpanan yang sama seperti yang diterapkan pada produk obat akan memudahkan kajian dan penilaian komparatif. Tempat penyimpanan lain diijinkan jika dibenarkan. Secara khusus, zat-zat obat yang sensitif terhadap suhu harus disimpan di bawah kondisi suhu alternatif yang lebih rendah yang kemudian akan menjadi alat pengatur penyimpanan tahan lama yang dirancang pada suhu minimum 15 C di atas suhu penyimpanan jangka panjang yang dirancang ini (bersama dengan kondisi kelembaban relatif yang sesuai untuk suhu tersebut. ). Kondisi pengujian jangka panjang yang dirancang akan tercermin dalam label dan tanggal uji ulang.
Perubahan signifikan pada 'suhu selama enam bulan penyimpanan dalam kondisi pengujian yang cepat pada suhu 40, pada pengujian tambahan pada kondisi menengah (seperti 300C ± 20C/60 persen RH ± 5 persen) harus dilakukan untuk bahan obat yang akan digunakan dalam pembuatan formulir dosis yang diuji dalam jangka waktu 250C/60 persen RH dan informasi ini termasuk dalam Permohonan Registrasi. Permohonan Registrasi awal harus mencakup data minimal 6 bulan dari penelitian 12 bulan.
'Perubahan signifikan' pada RH 300C/75 persen atau RH 300C/60 persen didefinisikan sebagai kegagalan untuk memenuhi spesifikasi.
Pengujian jangka panjang akan dilanjutkan untuk jangka waktu yang cukup di luar 12 bulan untuk mencakup semua periode pengujian ulang yang sesuai, dan akumulasi lebih lanjut yang dapat diajukan ke Pihak Otoritas selama masa penilaian Permohonan Pendaftaran.
Data (dari pengujian yang dipercepat atau dari pengujian pada kondisi intermdiasi) dapat digunakan untuk mempengaruhi dampak kunjungan jangka pendek di luar kondisi penyimpanan label seperti yang mungkin terjadi selama pengiriman.
1.8. Frekuensi Pengujian
Frekuensi pengujian harus cukup untuk menetapkan karakteristik stabilitas bahan aktif. Pengujian berdasarkan kondisi jangka panjang yang biasanya ditetapkan setiap tiga bulan, sepanjang tahun pertama, setiap enam bulan di atas tahun kedua dan kemudian setiap tahun.
1.1.9. Kemasan / Wadah
Wadah yang akan digunakan dalam jangka panjang, evaluasi stabilitas secara real time harus sama dengan atau mendekati kemasan sebenarnya yang digunakan pada penyimpanan dan distribusi.
1.10. Evaluasi
Rancangan studi stabilitas bertujuan untuk menetapkan dengan berdasarkan pengujian minimal tiga batch bahan aktif dan mengevaluasi informasi stabilitas terkait karakteristik fisik, kimia dan mikrobiologi yang dipersyaratkan. Tingkat perbedaan suatu batch mempengaruhi tingkat kepercayaan bahwa produksi batch kedepannya akan tetap berada dalam spesifikasi sampai tanggal pengujian ulang.
Pendekatan karakteristik secara kuantitatif diharapkan mempercepat penentuan waktu di mana batas kepercayaan satu sisi 95% untuk kurva degradasi rata-rata memotong batas spesifikasi yang dapat diterima. Jika analisis menunjukkan perbedaan antar batch sedikit, maka akan menguntungkan untuk menggabungkan data menjadi satu perkiraan keseluruhan dan ini dapat dilakukan sebelum menerapkan uji statistik yang sesuai dengan gradient garis regresi dan titik potong waktu awal pada suatu batch. Jika tidak dapat menggabungkan data dari beberapa batch, keseluruhan periode pengujian ulang mungkin bergantung pada waktu minimum suatu batch yang diperkirakan akan tetap berada dalam batas yang dapat diterima dan dapat dibenarkan.
Setiap hubungan degradasi akan menentukan kebutuhan pengubahan data untuk analisis regresi linier. Biasanya hubungan tersebut dapat diartikan sebagai fungsi linear, kuadratik atau kubik pada skala aritmatika atau logaritma. Metode statistik harus digunakan untuk menguji kesesuaian data pada semua batch dan batch gabungan dengan garis atau kurva degradasi .
Data mungkin menunjukkan sedikit perbedaan yang sangat kecil dengan melihat data pada periode pengujian ulang yang diminta akan diberikan. Dalam situasi seperti ini, biasanya tidak perlu melakukan analisis statistik formal namun hanya untuk memberikan pembenaran penuh atas kelalaian tersebut.
Keterbatasan ekstrapolasi data secara real time di luar kisaran yang diamati untuk memperpanjang waktu kadaluwarsa pada waktu yang ditetapkan dapat terjadi terutama bila data uji yang dipercepat telah sesuai dengan mengasumsikan bahwa hubungan degradasi yang sama akan terus berlanjut di luar data yang diamati dan oleh karena itu penggunaan ekstrapolasi harus dibenarkan pada setiap aplikasi dalam kaitannya dengan apa yang diketahui tentang mekanisme degradasi, kelebihan dari model matematika , ukuran batch, adanya data pendukung dan lain-lain. Setiap evaluasi harus mencakup tidak hanya pengujian, namun tingkat produk degradasi dan atribut lain yang sesuai.
1.11. Pernyataan / Pelabelan
Rentang suhu penyimpanan dapat digunakan sesuai dengan persyaratan nasional / regional yang sesuai. Rentang harus didasarkan pada evaluasi stabilitas bahan aktif. Bila ada persyaratan khusus harus dinyatakan, terutama untuk zat obat yang tidak dapat mentoleransi pembekuan. Penggunaan istilah seperti 'kondisi sekitar' atau 'suhu kamar' tidak dapat diterima. Periode pengujian ulang harus diturunkan dari informasi stabilitas
2.UJI STABILITAS PRODUK SEDIAAN
2.1 Umum
Rancangan kestabilan untuk produk obat harus didasarkan pada pengetahuan tentang pengetahuan perilaku dan sifat zat obat serta berdasarkan pengalaman yang diperoleh darI penelitian formulasi klinis. Kemungkinan perubahan pada penyimpanan dan alasan pemilihan bahan yang akan diuji dalam uji stabilitas harus dinyatakan.
2.2 Pengujian Fotostabilitas
Pengujian fotostabilitas harus dilakukan pada setidaknya satu batch utama produk utama produk obat jika sesuai. Kondisi standar untuk pengujian fotostabilitas dijelaskan dalam ICH Q1B.
2.3 Pemilihan Batch
Data dari studi stabilitas harus memenuhi syarat setidaknya 3 batch utama dari produk obat. Batch utama harus dari formulasi yang sama dan dikemas atas tujuan marketing Proses pabrik harus sesuai dengan kebutuhan produksi dan memiliki kualitas sehingga mendukung spesifikasi marketing. Dua dari tiga batch harus setidaknya menjadi acuan dan sisanya boleh lebih kecil. jika memungkinkan, batch dari obat-obatan ini harus diproduksi oleh batches yang berbeda dari substansi obat-obatan.
Studi stabilitas harus menampilkan kekuatan individual dan ukuran wadah dari produk obat tersebut, kecuali bracketing atau mixtriping diterapkan.
2.4 Sistem Penutupan Wadah
Tes kestabilan harus disesuiakan dengan dosis dari wadah yang sesuai dengan marketing (termasuk lebih tepatnya, kemasan sekunder dan label kontainer). Studi lain membawa obat keluar dari wadah sebenarnya sehingga menimbulkan tekanan saat uji coba.
2.5 Spesfikasi
Spesifikasi, yang mana merupakan list dari test, menggunakan prosedur analisis dan bertujuan memenuhi beberapa kriteria, termasuk konsep pemenuhan kriteria berbeda untuk melepaskan dan shelf life spesifikasi dari degradasi produk pada produk obat-obatan adalah Q3B. Studi stabilitas harus mencakup pengujian terhadap produk obat yang rentan terhadap perubahan selama penyimpanan dan cenderung mempengaruhi kualitas, keamanan dan atau keefektifan. Pengujian harus mencakup kesesuaian sifat fisika-kimia, biologi, dan mikrobiologi, kandungan pengawet (misalnya antioksidan, pengawet antimikroba, dan uji fungsionalitas). Prosesur analisis harus divalidasi sepenuhnya. Batch stabiltas utama dari produk obat harus diuji untuk efektivitas pengawet antimikroba (tambahan kandungan pengawet) pada saat waktu penyimpanan yang diusulkan untuk tujuan verifikasi.
2.6. Frekuensi Pengujian
Untuk penyimpanan jangka panjang, frekuensi pengujian harus cukup untuk menetapkan profil stabilitas obat. Pengujian dilakukan untuk obat dengan shelf life sedikitnya 12 bulan, frekuensi pengujian seharusnya setiap 3 bulan selama tahun pertama, setiap 6 bulan lebih pada tahun kedua, dan selanjutnya sesuai dengan pengujian ulang yang disepakati. Sedangkan pada penyimpanan dengan kondisi dipercepat, minimal dilakukan pengujian pada tiga titik waktu (misal: bulan ke- 0, 3, dan 6) selama 6 bulan. Pada intermediate dilakukan 4 kali pengujian (bulan ke- 0, 6, 9, 12) selama 12 bulan.
2.7. Kondisi Penyimpanan
Kondisi penyimpanan dan lamanya pengujian harus mencakup penyimpanan, pengiriman, dan penggunaan selanjutnya. Pada pengujian jangka panjang harus dilakukan minimal selama 12 bulan setidaknya pada tiga bets utama pada saat penyerahan dan harus dilanjutkan dalam jangka waktu yang cukup untuk memenuhi shelf life yang diusulkan
Kondisi Umum
| ||||
Pengujian
|
Kondisi Penyimpanan
|
Jangka Waktu Minimum
| ||
Saat Pengujian
| ||||
Jangka Panjang
|
25°C ± 2°C/60% RH ±
|
12 Bulan
| ||
5% RH, atau
| ||||
30°C ± 2°C/65% RH ±
| ||||
5% RH
| ||||
Intermediate
|
30°C ± 2°C/65% RH ±
|
6 Bulan
| ||
5% RH
| ||||
Dipercepat
|
40°C ± 2°C/75% RH ±
|
6 Bulan
| ||
5% RH
| ||||
Penyimpanan di Lemari Es
| ||||
Jangka Panjang
|
5°C ± 3°C
|
12 Bulan
| ||
Dipercepat
|
25°C ± 2°C /60% RH ±
|
6 Bulan
| ||
5% RH
| ||||
Pada Freezer
| ||||
Jangka Panjang
|
- 20°C ± 5°C
|
12 Bulan
|
2.2.8. Komitmen Stabilitas
Data stabilitas jangka panjang yang tersedia pada batch primer tidak mencakup
pengujian ulang yang telah diusulkan, maka uji stabilitas harus dilanjutkan agar
dapat menetapkan shelf life secara tepat dari hasil pengujian yang baru.
2.9. Evaluasi
Evaluasi pada uji stabilitas mencakup pengujian fisik, kimia, biologi dan
mikrobiologi termasuk uji tertentu dari bentuk sediaan (misalnya disolusi untuk
bentuk sediaan tablet).
2.10. Pelabelan
Pernyataan penyimpanan harus ditetapkan untuk proses pelabelan sesuai dengan
persyaratan. Pernyataan tersebut harus didasarkan pada hasil evaluasi uji stabilitas
produk obat. Bila memungkinkan, instruksi khusus harus diberikan, terutama
untuk produk obat yang tidak dapat mentolerir pembekuan.. Harus ada kesesuaian
antara pernyataan penyimpanan label dan uji stabilitas produk obat. Tanggal
kadaluwarsa juga harus ditampilkan pada label.
Kesimpulan
Uji stabilitas untuk bentuk sediaan baru penting dilakukan untuk menjamin mutu sediaan farmasi dan pelaksanaanya mengacu pada uji stablitas utama yang tertera pada dokumen ICH Q1A.
Daftar Pustaka
Daftar Pustaka
International Conference on
Harmonisation. 1996. Stability Testing for New Dossage Form Annex to the ICH
Harmonisation Tripartite Guideline on Stability Testing For New Drug and
Product Q1C. pp. 1-17
International Conference on
Harmonisation. 2003. Stability Testing of New Drug Substance and Product QIA
(R2). pp. 1-3
Yunus, 2013. Yunus, F. K.,
Hariyanto, F. B., Anggraini, N., Yanti, P. Uji Stabilitas Menurut WHO, CPOB dan ICH. Jakarta : Fakultas Farmasi
Universitas Muhammadiyah Prof. Dr. Hamka, pp. 1-2
